Det tog to dage (!) at designe coronavaccinen. Men forud gik 40 år med store drømme

Det har aldrig været let at gå forrest. Heller ikke for mRNA-vaccinernes pionerer.

Foto: Nobeastsofierce / Science Photo Library / Ritzau Scanpix
  • 11. december 2020
  • 16 min.

Vores medlemmer foretrækker at lytte

Zetlands medlemmer kan høre alle vores artikler som lyd - oplæst af skribenterne selv. De fleste foretrækker at lytte i vores app, hvor man får den bedste oplevelse. Men du er velkommen til at lytte med her.

Katalin Karikó forlod Ungarn med 1.200 dollars syet ind i sin toårige datters bamse. Året var 1985, Ungarn var stadig kommunistisk, og 30-årige Katalin Karikó drømte om en karriere som forsker i USA.

I Philadelphia fik hun arbejde på et universitet. Men efter tre år måtte hun, på grund af problemer med sit visum, flytte flere hundrede kilometer væk fra familien for i stedet at arbejde på et militæruniversitet. I ni måneder sov hun hver nat i en sovepose, rullet sammen i et hjørne af laboratoriet, inden hun fik lov at vende tilbage og fortsætte sin forskning.

Katalin Karikós mor fulgte hvert eneste år, til hun døde, med i uddelingen af Nobelprisen i forventning om, at nu, i år, måtte det da være datterens tur til at få den. ‘Mor!’ sagde jeg så, jeg kan ikke engang få et forskningslegat,’” fortæller Katalin Karikó over en videoforbindelse fra hjemmet i Philadelphia. Hun havde valgt et forskningsfelt, som ikke mange troede på, og hendes ansøgninger om forskningslegater blev afvist på stribe.

Hun har heller aldrig tjent særlig mange penge, men det gør ikke noget, når man elsker sit arbejde. Så behøver man ikke bruge penge på hobbyer. Jeg har ikke nogen smykker. Jeg samler ikke på noget. Jeg lever et enkelt liv, jeg har boet i det samme hus i 30 år, haft den samme mand i 40 år. Jeg er glad sådan her.”

Sagen er bare den, at en hel del tyder på, at Katalin Karikós liv er ved at blive vendt fuldstændigt på hovedet.

Faktisk er det rent held, at jeg har fået lov til at snakke med hende. Hun har fået så mange henvendelser fra journalister på det seneste, at hun har besluttet kun at svare hver tiende. Jeg var heldig.

Og baggrunden for alt postyret? Katalin Karikó har ikke bare en livshistorie, der er en stor amerikansk roman værd. Den grundforskning, hun har lavet gennem 40 år, og som stort set ingen har troet på, er i dag afgørende for, at coronapandemien snart kan være fortid. Var det ikke for hende, er det ikke sikkert, vi ville have teknologien, der gør, at vi nu kan snyde kroppen til at producere bestemte proteiner og dermed vaccinere sig selv. Altså den mRNA-teknologi, som de to vaccinekandidater med de bedste foreløbige resultater benytter sig af. Nu nævner kolleger hende faktisk som en oplagt kandidat til Nobelprisen.

I 2013 forlod hun universitetsverdenen til fordel for et job i den dengang obskure biotech-start-up BioNTech, stiftet af et tysk ægtepar med tyrkiske rødder. Tirsdag denne uge, den 8. december, indtog netop den virksomhed alverdens forsider, da 90-årige Margaret Keenan i England som den første modtog en testet og nødgodkendt dosis af virksomhedens COVID-19-vaccine. Og torsdag, den 10. december, blev vaccinens resultater endelig offentliggjort i det anerkendte videnskabelige tidsskrift The New England Journal of Medicine. Resultaterne er ifølge tidsskriftets lederskribenter stærkt opmuntrende.”

Da sprøjten trængte ind i Margaret Keenans arm, var det historisk af flere årsager. Det var ikke kun begyndelsen på enden for den pandemi, der har vendt op og ned på verden i det meste af et år. Det var samtidig et revolutionerende øjeblik for videnskaben, fordi det var første gang, en vaccine baseret på den særlige mRNA-teknologi blev godkendt og givet til et menneske. Og derfor er det værd at hæve blikket fra det seneste års vaccinekapløb og dykke ned i den historie, der gik forud. Om de mennesker, der har arbejdet mod alle odds på at udvikle en helt ny teknologi, som nu har udkonkurreret alle de kendte vaccinetyper på både hastighed og effektivitet. Det er nemlig en historie, der kan lære os noget om selve videnskabens væsen.

UNDERVÆLDET"Ingen regnede med, at det en dag ville blive brugt mod en pandemi," siger Katalin Karikó om sin forskning. Selv virker hun dog ikke specielt overrasket. Foto: Matthew McDermott / Polaris / Ritzau Scanpix

Anton A.A. Smith er både Zetland-medlem og vaccineforsker ved DTU. Og så har han under arbejdet med historien her hjulpet mig med at forstå den grundlæggende biologi bag de nye vacciner, som jeg selv har kæmpet lidt med at få helt styr på. Men det viser sig, da vi taler sammen, at være både simplere, end jeg har frygtet, og endnu mere spændende, end jeg havde håbet på. Og det er godt lige at have på plads, inden vi kommer tilbage til Katalin Karikós historie.

Mens jeg taler med ham, går det på et tidspunkt op for mig, at jeg aldrig har tænkt så meget som et sekund over, hvordan min krop ved, at den lige netop ved spidsen af mine fingre skal lave lige netop det protein, der bliver til negle. Og ikke for eksempel de proteiner, ens tænder består af. Det har Anton A. A. Smith til gengæld. Altså tænkt over, hvorfor der ikke vokser tænder ud af ens fingerspidser. Faktisk, siger han, kan man nogle gange finde både hår og tænder i kræftsvulster, fordi kræftcellerne laver de forkerte proteiner. Men det er en anden historie.

Inde i alle kroppens celler er der en kerne, og inde i den opbevarer cellen en enkelt kopi af vores DNA. DNAet er den samlede oversigt over alle vores gener og alle de proteiner, kroppen skal være i stand til at producere. Man kan også sige det sådan, at DNAet er den samlede grundplan over hele bygningen, fra kælder til loft, mens genet er opskriften på de enkelte byggeklodser – proteinerne – huset skal laves af.

I cellekernen er der kun en enkelt kopi af DNAet. Men cellen skal spytte proteiner ud på samlebånd. Den skal lave mange proteiner på en gang. Og det kræver ekstra kopier af lige præcis det hjørne af grundplanen, den enkelte celle arbejder med. Løsningen er mRNA,” forklarer Anton A.A. Smith.

For at løse problemet med, at der kun er én kopi af DNAet i cellekernen, laver cellen kopier af det gen – det udklip af grundplanen – der viser, hvordan lige præcis det protein, der får dine negle til at gro, skal se ud. Kopierne kalder man messenger RNA, eller bare mRNA, fordi de fungerer som budbringere mellem cellekernens DNA og så samlebåndsarbejderne i selve cellen. Dem, der skal tage grundplanen og rent faktisk bygge proteinerne.

Alt det her vidste Katalin Karikó alt om, da hun endelig kunne droppe soveposen og vende tilbage til sin familie og en beskeden forskerstilling ved University of Pennsylvania i 1989. mRNA blev opdaget allerede i 1961, og selv om det aldrig kastede en Nobelpris af sig, blev opdagelsen anerkendt som et afgørende skridt mod at forstå et af biologiens helt store mysterier: Hvordan en DNA-kode bliver til liv.

Sagen var bare, at Katalin Karikó var optaget af et helt særligt hjørne af RNA-videnskaben. Et, som ikke særlig mange troede på, der ville komme noget frugtbart ud af. Hun ville lave sit eget mRNA.

Da alle proteiner består af de samme byggeklodser, er en celle i teorien i stand til at producere ethvert tænkeligt protein. I praksis er den dog begrænset af, at den kun kender de opskrifter, der er i vores DNA. Men, tænkte Katalin Karikó, hvis man kunne tilføje nye opskrifter til cellerne i form af syntetisk fremstillet mRNA, kunne man få kroppens egne celler til at producere et hvilket som helst protein.

Katalin Karikó var i begyndelsen mest optaget af mulighederne for at bruge den idé til at få kroppen til at producere sin egen medicin mod en lang række forskellige sygdomme. Men i 1998 mødte hun en kollega med en anden drøm. Drew Weissman ville lave en vaccine mod hiv. Jeg pralede over for ham og sagde, at jeg kunne lave RNA,” husker Katalin Karikó. Det blev begyndelsen på et langt og afgørende samarbejde.

Selv om Katalin Karikó var i stand til at fremstille sit eget mRNA, havde hun stadig et problem med at få cellerne til at tage imod det. For at få det ind i cellerne skal det først ind i kroppen. Men her opstår problemet. RNA uden for celler spells trouble,” forklarer Anton A.A. Smith. Hvis immunsystemet opdager RNA uden for selve cellerne, er det et tegn på, at noget fremmed, som et virus, har fundet vej ind. Og så går immunsystemet til angreb. Faktisk var det netop det problem, der blev peget på i de talrige afvisninger. Katalin Karikó fik på sine ansøgninger om forskningslegater.

Katalin Karikó og Drew Weissman fandt en løsning. Ved at lave små, tilsyneladende ubetydelige modificeringer på en af de fire byggeblokke var de i stand til at snige det syntetiske mRNA ind i kroppen uden at alarmere immunsystemet. Den opdagelse delte de i en serie videnskabelige artikler fra 2005 og frem. Men igen var der ikke ret mange, der lagde mærke til deres arbejde. Vi vidste selv, at det var virkelig vigtigt, men der var ingen andre, der forstod det,” siger Katalin Karikó. Jeg er nok ikke en god sælger.”

Katalin Karikó havde brug for nogen med flair for at sælge. Og, siger hun, nogen med en større institution i ryggen.

I dag har Derrick Rossi trukket sig tilbage fra universitetsverdenen, fortæller han mig. Da jeg taler med ham, er det Thanksgiving i USA, og han og familien har forskanset sig i en hytte i New Hampshire. På skærmen ser jeg en mand med skinnende sort hår og et karakteristisk fipskæg.

I 2007 fik Derrick Rossi sit eget laboratorium på Harvard Universitys institut for stamcelleforskning for at løse et bestemt problem.

Med tiden udvikler kroppens celler sig til specialister, der kun kan producere bestemte proteiner. Derrick Rossi håbede, han kunne bruge mRNA til at vende udviklingen og gøre de specialiserede celler til generalister igen. Til stamceller, der ville kunne bruges til at behandle en række sygdomme.

For at teste, om han kunne få teknologien til at virke, benyttede han sig af en simpel metode, der straks afslørede resultatet. Han forsøgte at få celler i en petriskål til at producere et særligt protein, der gør vandmænd selvlysende. Hvis det virkede, ville cellerne, når han tændte for en UV-lampe, sende et fluorescerende lys op gennem mikroskopet. Og det virkede faktisk. En gang imellem. Hist og her i skålen lyste enkelte celler op, men det var alt for få, og cellerne døde i øvrigt i processen. Han var stødt på det velkendte problem: mRNA ligner virus til forveksling. Det fik cellerne til at lukke helt ned for proteinproduktionen. Og hvad værre var: Hvis vi puttede nok mRNA ind, ville cellen bare slå sig selv ihjel. Et altruistisk selvmord for at undgå infektioner,” fortæller Derrick Rossi.

På et tidspunkt læste han Katalin Karikó og Drew Weissmans artikel om, hvordan man kunne ændre nogle af byggestenene og på den måde maskere mRNA’et. Han satte en af sine unge forskere i laboratoriet til at eksperimentere med idéen. Og i november 2009 kom forskeren, Luigi Warren, løbende ind på Derrick Rossis kontor. Jeg tror, vi har den!” råbte han. Derrick Rossi skyndte sig efter ham ind i laboratoriet og kiggede ned i mikroskopet.

Under mikroskopet var der flere forskellige petriskåle. I den ene havde de brugt det almindelige mRNA. Her lyste et par af cellerne. Men de var alle døde. I en af de andre havde de brugt den modificerede mRNA. Derrick Rossi flyttede mikroskopet hen over skålen. Så så han det. Millioner af lysende celler. De var alle sammen i live og glade,” fortæller han. Lige der har du et endegyldigt bevis for, at din idé har virket.”

NUL-TIL-HUNDREDEDerrick Rossi kalder det seneste års vaccinekapløb historiens "mest astronomiske acceleration af forskning". Foto: Nathan Klima / SIPA / Ritzau Scanpix

Det blev en gigantisk nyhed, da Derrick Rossi udgav resultatet fra studiet i 2010. Også for Katalin Karikó. Han var så sød at henvise til alle vores artikler,” husker hun. Da hans artikel kom ud, opdagede folk, at åh, det her må være virkelig vigtigt.”

Der manglede dog stadig noget. Det var selvfølgelig lidt af en præstation at få celler i en skål til at producere et selvlysende protein fra en vandmand. Det er klart. Men Derrick Rossi manglende stadig at bevise, at det samme kunne lade sig gøre i cellerne inden i kroppen.

Til det første eksperiment valgte han en frivillig forsøgsperson. Sig selv. Jeg tror aldrig, jeg har fortalt det til en journalist før,” siger han grinende. Måske fordi det her virkelig ikke er noget, man bør gøre som forsker. Men det gjorde han altså. Og igen faldt valget på mRNA’et for de selvlysende vandmandsproteiner, som han blandede med en særlig væske, der skulle hjælpe dem med at trænge ind i cellerne. Jeg prøvede bare at putte det på armen, og så kom vi tilbage dagen efter og lyste med UV-lys for at se, om der var nogle lysende grønne celler på min arm,” husker han.

Det var der ikke. Og, understreger han, han prøvede kun det her én gang. I stedet gik de videre til mus. Her lykkedes det dem ret hurtigt at få musene til at lave de selvlysende proteiner (det her lyder måske lidt bizart, men det er altså helt uskadeligt og i dag en helt almindelig måde at teste teknologier på). Derefter gik de videre til at få musenes celler til at lave et andet protein, som heller ikke normalt findes i mus. Nemlig det, der får os mennesker til at producere røde blodlegemer, der adskiller sig en smule fra det tilsvarende protein i mus, og som går under navnet erythropoietin. Eller bare EPO. Vi prøvede ikke at lave mus, der kunne køre Tour de France,” griner Derrick Rossi, selv om forsøget skabte en slags supermus. Formålet var et helt andet: At finde det objektive bevis for, at modificeret mRNA kunne snyde kroppens celler til at producere et hvilket som helst protein. Og det lykkedes.

Potentialet var så stort, at Derrick Rossi tog fat i en forskerkollega, der havde erfaring med at starte egne virksomheder. Sammen med en investor startede de et firma, der tog navn efter den specielle teknologi. Mod’ for modified. RNA for RNA. Altså: Moderna.

Den 11. januar i år delte kinesiske forskere SARS-CoV-2-virussets genom med omverdenen. Allerede to dage senere havde Moderna designet den vaccine, der i dag har givet de mest lovende resultater af alle de vacciner, der er blevet testet. Det er fuldstændig uhørt hurtigt. Og betyder faktisk, at vaccinen allerede var designet, inden Kina overhovedet havde anerkendt, at virusset kunne smitte mellem mennesker.

mRNA-vaccinerne fungerer på den måde, at man pakker syntetisk fremstillet mRNA ind i en særlig nanopartikel og sprøjter det ind i kroppen. mRNA’et får cellerne til selv at producere et protein, der ligner piggene på coronavirussets overflade. Nanopartiklen hjælper mRNA’et med at trænge ind i cellerne og er samtidig med til at aktivere immunsystemet, hvilket i det her tilfælde er en god ting. Det får nemlig kroppen til at producere antistoffer mod de proteiner, mRNA’et har fået cellerne til at lave. Så hvis der en dag kommer et rigtigt coronavirus, har kroppen altså allerede produceret antistoffer, der kan angribe pigge med den præcis samme form som dem, der sidder på virussets overflade.

Andre vacciner kan fungere sådan, at man laver en lignende type proteiner i et laboratorium og sprøjter dem direkte ind i kroppen. Det giver nogenlunde det samme resultat. Men det er en mere besværlig proces end at få kroppen til at producere proteinerne selv – og på den måde vaccinere sig selv. Samtidig betyder mRNA-teknologien, at hvis virusset muterer, vil man på få dage kunne ændre mRNA’et og designe en ny vaccine. Det forklarer Camilla Foged, der er professor ved Københavns Universitet og selv forsker i udviklingen af mRNA-vacciner. Endelig forklarer hun, at andre typer vacciner som den, firmaet AstraZeneca er tæt på at få godkendt, har den ulempe, at de bruger et ægte, men uskadeligt forkølelsesvirus fundet blandt chimpanser til at få vaccinen ind i cellerne. Det betyder, at kroppen vil udvikle immunitet mod det virus, der bliver brugt, og derfor vil det ikke kunne bruges igen mod andre sygdomme eller nye mutationer. Den ulempe har mRNA-vaccinerne ikke. Til gengæld er de ustabile og skal transporteres ved meget lave temperaturer, ligesom det er uvist, hvor længe den immunitet, de giver, varer.

Uanset hvad kalder Camilla Foged det for en kraftpræstation” at vi nu, under et år efter virusgenomet blev kortlagt, står mod to mRNA-vacciner, der ser ud til at være meget tæt på at blive godkendt af alverdens sundhedsmyndigheder. Det er en milepæl,” siger hun, fordi det samtidig giver håb om, at teknologien kan bruges til at udvikle vacciner mod nogle af de andre alvorlige sygdomme, vi endnu ikke har en effektiv vaccine imod. Sygdomme som tuberkulose, der sidste år dræbte 1,4 millioner mennesker. (Drew Weissman arbejder i øvrigt stadig på at udvikle sin mRNA-vaccine mod hiv).

Derrick Rossi har ikke været med i arbejdet med Modernas COVID-19-vaccine. Han forlod selskabet, allerede inden pandemien ramte, fordi han og resten af ledelsen havde det med at bonke hovederne sammen”, som han siger (han ejer dog stadig en del af virksomheden). Og selv om Katalin Karikó har en fornem stilling som senior vice president i BioNTech i dag og står til at tjene i omegnen af 20 millioner kroner på den seneste succes, har hun heller ikke været med til det konkrete arbejde med at udvikle den vaccine, der tidligere på ugen blev givet til de første engelske patienter. Alligevel er der ingen tvivl om, at de to mRNA-vacciners succes på mange måder skyldes det arbejde, som Katalin Karikó, Derrick Rossi, Drew Weissman, Luigi Warren og i øvrigt også en lang række andre forskere har lavet i årtier uden nogen garanti for, at det nogensinde ville føre noget som helst med sig.

Derrick Rossi bliver ret stolt, når han tænker på, at en meget stor del af menneskeheden inden for det næste års tid ser ud til at få modificeret mRNA sprøjtet ind i kroppen – omkring et årti efter at han selv, som det efter alt at dømme første menneske nogensinde, påførte det på sin arm. Jeg har altid sagt, at jeg bare venter på den dag, den her teknologi kan få en positiv effekt på menneskets helbred. Forudsagde jeg, at det ville være en pandemi, den ville blive brugt mod første gang? Bestemt ikke. Det er en ekstra og ret vild bonus,” siger han. Men han har stadig en vis ydmyghed. Han fremhæver igen Katalin Karikó og Drew Weissmans arbejde som vigtigere end sit eget. Så vigtigt, at han nu, hvor arbejdet for alvor har båret frugt, mener, at de er oplagte kandidater til den Nobelpris, Katalin Karikós mor hele tiden har troet, hendes datter ville få før eller siden.

Historien om mRNA-teknologien kommer hurtigt til at handle om de mennesker, hvis forskning har vist sig at være af størst betydning. Men Katalin Karikó minder om, at det er samspillet mellem forskerne, der giver de store resultater. Hvis ikke andre før hende havde opdaget mRNA, hvis ikke hun havde haft få, men tætte samarbejdspartnere, og hvis ikke andre forskere samtidig havde brugt tid på at undersøge andre former af coronavirus, ville vi ikke se de resultater, vi gør i dag. På den måde bliver historien faktisk et rendyrket eksempel på, hvordan moderne videnskab fungerer. I takt med at globaliseringen og internettet har gjort deling af data og opdagelser nemmere og nemmere, er videnskaben kun gået i én retning. Frem for ensomme genier på lukkede kontorer opstår de store opfindelser og opdagelser, når forskere samarbejder og stiller sig på skuldrene af andre forskere. Og i øvrigt ender gennembruddene tit med at føre til noget helt andet end det, forskerne forestillede sig til at begynde med.

Når Katalin Karikó i dag ser tilbage på den mere personlige del af sin historie og tænker over, hvorfor hun ikke gav op, tænker hun på en bog, hun læste allerede som teenager, da hun gik i gymnasiet i Ungarn. En bog af den ungarsk-canadiske stressforsker Hans Selye, hvori han forklarer vigtigheden af hele tiden at fokusere på de ting, man selv kan påvirke, og ikke tænke på de ting, man ikke har kontrol over.

Det har sparet en masse energi ikke at tænke for meget over, hvorfor jeg ikke får flere penge, hvorfor alle andre får legater, og jeg ikke gør. Det kan jeg ikke gøre noget ved, så i stedet for at tænke for meget over det ville jeg hellere tænke over det næste eksperiment,” fortæller hun.

Hendes beskrivelse minder mig om den berømte sindsrobøn, som blandt andre Anonyme Alkoholikere har taget til sig, og hvor man beder Gud om sindsro til at acceptere de ting, jeg ikke kan ændre, mod til at ændre de ting, jeg kan, og visdom til at se forskellen.” Det er præcis det, bogen lærte hende, siger Katalin Karikó. Hun har bare aldrig hørt om bønnen.

Religion havde måske budskabet allerede,” siger hun, men det læste jeg aldrig.” Religion interesserede hende ikke. Det gjorde kun videnskab. Faktisk, siger hun, har hun aldrig interesseret sig for andet.

To af de kloge mennesker, der har hjulpet mig med artiklen og med at forstå, hvordan mRNA-vacciner egentlig fungerer, har sagt ja til at svare på spørgsmål her i bidragssporet på dagen for udgivelsen, den 11. december. Hvad vil I gerne vide? Både Anton A. A. Smith, Zetland-medlem og vaccineforsker ved DTU, og Camilla Foged, professor ved Københavns Universitet og forsker i mRNA-vacciner, er klar til at svare! Ingen spørgsmål er for dumme, og ingen er for nørdede.